1. Thông tin chung
- Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của zerumbone chiết xuất từ củ gừng gió và hoạt tính chống ung thư của chúng.
- Mã số: B2024-TNA-12
- Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Phạm Thế Chính
- Tổ chức chủ trì: Đại học Thái Nguyên
- Thời gian thực hiện: 24 tháng; Từ tháng 01 năm 2024 đến tháng 12 năm 2025.
2. Mục tiêu
- Tổng hợp các hợp chất mới chứa khung zerumbone chiết xuất từ củ gừng gió có hoạt tính chống ung thư
3. Tính mới và sáng tạo
+ Lần đầu tiên, 40 hợp chất lai mới chứa khung cấu trúc zerumbone được thiết kế và tổng hợp thành công từ nguyên liệu thiên nhiên là củ Gừng gió, bao gồm 13 hợp chất zerumbone oxime ester, 25 hợp chất zerumbone-secondary amide và 02 hợp chất zerumbol mới, góp phần làm phong phú thư viện hợp chất chứa zerumbone có tiềm năng dược lý.
+ Đề tài áp dụng linh hoạt và sáng tạo các phản ứng tổng hợp hữu cơ hiện đại như chuyển vị Beckmann, cộng Michael, oxy hóa Riley, khử hóa nucleophile, ester hóa và tạo amide bằng các tác nhân mới, qua đó xây dựng thành công quy trình tổng hợp các dẫn xuất mới của zerumbone một cách hiệu quả.
+ Lần đầu tiên, hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh mẽ của các dẫn xuất zerumbone được chứng minh, đặc biệt sự chuyển hóa oxime thành oxime ester và azazerumbone thành secondary amide đã làm gia tăng đáng kể hoạt tính sinh học, từ đó xác lập vai trò quan trọng của các nhóm chức này đối với tác dụng gây độc tế bào.
+ Một số hợp chất zerumbone oxime ester và zerumbone-secondary amide mới được phát hiện có hoạt tính tương đương với ellipticine – một thuốc điều trị ung thư điển hình cho thấy tiềm năng phát triển thuốc hóa trị mới từ khung zerumbone.
+ Lần đầu tiên, các hợp chất zerumbone oxime ester được thực hiện mô phỏng docking phân tử với đích tác dụng NF-κB p65 và các hợp chất zerumbone-secondary amide được tính toán docking với EGFR tyrosine kinase, với kết quả tương thích hoàn toàn với dữ liệu thử hoạt tính sinh học, khẳng định được cơ sở lý luận cho cơ chế tác dụng.
Việc ứng dụng công nghệ phản ứng siêu âm trong tổng hợp các dẫn xuất zerumbone-secondary amide cũng là một điểm mới nổi bật, góp phần rút ngắn thời gian phản ứng và tăng hiệu suất tổng hợp, hướng tới phát triển quy trình tổng hợp xanh và bền vững hơn.
4. Kết quả nghiên cứu
+ Đề tài đã áp dụng thành công các nguyên lý mới của hóa được nhằm thiết kế và tổng hợp thành công 40 hợp chất lai mới chứa khung cấu trúc là zerumbone được tách chiết từ củ Gừng gió. Trong đó là 13 hợp chất zerimbone oxime ester mới, 25 hợp chất mới zerumbone-secondary amide và 02 hợp chất zerumbol.
+ Đề tài cũng áp dụng linh hoạt các phản ứng tổng hợp hữu cơ hiện đại như phản ứng: chuyển vị Beckmann, cộng Michael, oxy hóa Riley, khử hóa nuleophile, ester hóa hiện đại và các phản ứng tạo amide bằng các tác nhân hiện đại để tổng hợp các hợp chất mới hoàn thành các mục tiêu đăng ký.
+ Tất cả các hợp chất mới chứa khung zerumbone đều thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh. Sự chuyển hóa của oxime thành các dẫn xuất oxime ester tương ứng đã dẫn đến sự gia tăng mạnh hoạt tính gây độc tế bào. Việc chuyển hóa azazerumbone thành các hợp chất zerumbone-secondary amide đã làm tăng rõ rệt hoạt tính gây độc tế bào và thể hiện rõ vai trò quan trọng của nhóm amide bậc 2 đối với hoạt tính.
+ Đề tài cũng phát hiện nhiều hợp chất zerumbone oxime ester và hợp chất zerumbone-secondary amide có hoạt tính tương đương với ellipticine.
+ Lần đầu tiên các hợp chất zerumbone oxime ester đã được tính docking phân tử với đích tác dụng NF-κB p65 và hoàn toàn phù hợp với kết quả thử hoạt tính.
+ Lần đầu tiên các hợp chất zerumbone-secondary amide đã được tính docking phân tử với đích tác dụng EGFR tyrosine kinase và hoàn toàn phù hợp với kết quả thử hoạt tính.
+ Việc áp dụng phản ứng siêu âm cho tổng hợp zerumbone-secondary amide đã làm giảm thời gian phản ứng.
5. Sản phẩm
5.1. Sản phẩm khoa học
- Pham The Chinh*, Pham Thi Tham*, Vu Thi Lien*, Dao Thi Nhung, Le Thi Thuy Loan, Vu Thi Thu Le, Vu Tuan Kien, Cao Thanh Hai, Phan Thanh Phuong, “Novel zerumbone-secondary amide hybrids: ultrasonic synthesis, cytotoxic evaluation, molecular docking and in silico ADMET studies” Volume 15, Issue 12, 1 April 2025, 8986-8998, RSC Advance, Q1, https://doi.org/10.1039/d5ra01215e
- Pham The Chinh, Pham Thi Tham*, Hoang Thi Thanh*, Vu Thi Lien, Le Thi Thuy Loan, Kim Thi Phuong Oanh*, Vu Tuan Kien, Phan Thanh Phuong, Dinh Thuy Van, Cao Thanh Hai Synthesis, cytotoxic evaluation, and molecular docking of novel zerumbone oxime esters and azazerumbone derivatives”, Volume 120, 1 May 2025, 130120, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Q2, doi.org/10.1016/j.bmcl.2025.130120
- Phạm Thế Chính, Phạm Thị Thắm, Hoàng Thị Thanh, Vũ Thị Liên, Vũ Tuấn Kiên, Trần Thị Thu Phương, Phan Thanh Phương, Nguyễn Thị Thao, Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào ung thư của một số hợp chất từ Zerumbone”, Tạp chí Hóa học và ứng dụng, số 3B (71)/9-2024. HĐCDGSNN công nhận và tính 0,5 điểm.
5.2. Sản phẩm đào tạo
- Hỗ trợ đào tạo tiến sĩ: NCS Lê Thị Thúy Loan, hoàn thành báo cáo 01 chuyên đề và là đồng tác giả công bố 02 bài báo liên quan đến đề tài.
- Đào tạo thạc sĩ: 02 học viên cao trong đó: 01 học viên đã bảo vệ được cấp bằng thạc sĩ và 01 sẽ bảo vệ vào tháng 10/2025.
1/ Nguyễn Thị Thao (2024), “Phân tích cấu trúc hóa học của một số dẫn xuất aza-zerumbone bằng phương pháp phổ hiện đại”, Luận văn thạc sĩ Hóa học, Trường Đại học Khoa học- Đại học Thái Nguyên, là đồng tác giả công bố 01 bài báo liên quan đến đề tài.
2/ Trần Thị Thu Phương (dự kiến bảo vệ, tháng 10 năm 2025), “Nghiên cứu phân tích cấu trúc của các hợp chất zerumbol bằng phương pháp phổ hiện đại”, Luận văn thạc sĩ Hóa học, Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên, là đồng tác giả công bố 01 bài báo liên quan đến đề tài.
5.3. Sản phẩm ứng dụng
01 Quy trình công nghệ tổng hợp hợp chất mới chứa khung zerumbone có hoạt tính chống ung thư (1,0 gram nguyên liệu/mẻ)
50 g chất mới (độ sạch >90%) chứa khung zerumbone chiết xuất từ củ gừng gió có hoạt tính chống ung thư.
6. Phương thức chuyển giao, địa chỉ ứng dụng, tác động và lợi ích đem lại của kết quả nghiên cứu
Đề tài đã vận dụng hiệu quả các nguyên lý mới của hóa học trong thiết kế và tổng hợp 40 hợp chất lai mới chứa khung cấu trúc zerumbone, được tách chiết từ củ Gừng gió (Zingiber zerumbet). Cụ thể, đã thu nhận được 13 hợp chất zerumbone oxime ester mới, 25 hợp chất zerumbone-secondary amide và 2 hợp chất zerumbol. Quá trình tổng hợp các hợp chất này được thực hiện thông qua việc kết hợp linh hoạt nhiều phản ứng hữu cơ hiện đại như chuyển vị Beckmann, cộng Michael, oxy hóa Riley, khử hóa nucleophile, ester hóa và tạo liên kết amide bằng các tác nhân tiên tiến. Các kết quả này là phương pháp hiệu quả ứng dụng tại các Phòng thí Nghiệm của Đại học Thái Nguyên.
Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy tất cả các hợp chất mới chứa khung zerumbone đều thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh. Đặc biệt, sự chuyển hóa nhóm oxime thành các dẫn xuất oxime ester đã làm tăng đáng kể hoạt tính gây độc tế bào. Tương tự, việc chuyển hóa azazerumbone thành các dẫn xuất zerumbone-secondary amide cũng góp phần nâng cao rõ rệt hoạt tính sinh học, đồng thời khẳng định vai trò quan trọng của nhóm chức amide bậc hai trong việc tăng cường tác dụng gây độc tế bào. Đây đều là các hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược học, đặc biệt là hướng tới phát triển các tác nhân điều trị ung thư mới có nguồn gốc từ thiên nhiên.
INFORMATION ON RESEARCH RESULTS
1. General information
- Project title: Study on the Synthesis of Novel Zerumbone Derivatives Extracted from Zingiber zerumbet Rhizomes and Their Anticancer Activity.
- Code number: B2024-TNA-12
- Coordinator: Assoc. Prof. Dr. Pham The Chính
- Implementing institution: Thai Nguyen University.
- Duration: 24 months (From January 2024 to December 2025)
2. Objectives
To synthesize novel compounds bearing the zerumbone scaffold extracted from Zingiber zerumbet rhizomes with potential anticancer activity
3. Creativeness and innovativeness
For the first time, 40 novel hybrid compounds bearing the zerumbone scaffold were successfully designed and synthesized from the natural source Zingiber zerumbet. These include 13 zerumbone oxime esters, 25 zerumbone-secondary amides, and 2 newly identified zerumbol derivatives, thereby enriching the library of zerumbone-based compounds with promising pharmacological potential.
The study flexibly and creatively employed a variety of modern organic synthesis reactions, such as Beckmann rearrangement, Michael addition, Riley oxidation, nucleophilic reduction, advanced esterification, and amide bond formation using contemporary reagents. Through this approach, an efficient synthetic route was developed for the preparation of novel zerumbone derivatives.
For the first time, the potent cytotoxic activity of zerumbone derivatives was demonstrated. In particular, the transformation of oximes into their corresponding oxime esters and the conversion of azazerumbone into secondary amide derivatives significantly enhanced the biological activity, highlighting the critical role of these functional groups in mediating cytotoxic effects.
Several newly synthesized zerumbone oxime esters and zerumbone-secondary amides exhibited cytotoxic activity comparable to that of ellipticine—a well-established anticancer agent—demonstrating the potential of the zerumbone scaffold for the development of novel chemotherapeutic agents.
Molecular docking simulations were conducted for zerumbone oxime esters with the NF-κB p65 target and for zerumbone-secondary amides with EGFR tyrosine kinase. The docking results were in excellent agreement with the biological activity data, thereby providing a strong mechanistic rationale for the observed cytotoxicity.
The application of ultrasonic-assisted synthesis in the preparation of zerumbone-secondary amides represents a notable innovation, contributing to shorter reaction times and improved yields, and advancing the development of greener and more sustainable synthetic methodologies.
4. Research results
The study successfully applied novel chemical principles in the design and synthesis of 40 new hybrid compounds containing the zerumbone scaffold, which was extracted from Zingiber zerumbet rhizomes. These include 13 newly synthesized zerumbone oxime esters, 25 zerumbone-secondary amides, and 2 novel zerumbol derivatives.
The study also flexibly employed a range of modern organic reactions, including Beckmann rearrangement, Michael addition, Riley oxidation, nucleophilic reduction, advanced esterification, and amide bond formation using contemporary reagents, to effectively synthesize the target compounds and fulfill the proposed research objectives.
All newly synthesized compounds bearing the zerumbone scaffold exhibited strong cytotoxic activity against cancer cells. Notably, the transformation of oxime intermediates into corresponding oxime esters significantly enhanced cytotoxicity. Similarly, the conversion of azazerumbone into zerumbone-secondary amides led to a marked increase in anticancer activity, underscoring the crucial role of the secondary amide group in bioactivity.
The study also identified several zerumbone oxime esters and zerumbone-secondary amides with cytotoxic effects comparable to those of ellipticine.
For the first time, molecular docking simulations were performed for zerumbone oxime esters with the NF-κB p65 target, showing full consistency with experimental cytotoxicity data.
Likewise, this is the first report of docking analysis for zerumbone-secondary amides with the EGFR tyrosine kinase target, and the results were in complete agreement with biological assay outcomes.
The application of ultrasound-assisted synthesis in the preparation of zerumbone-secondary amides also proved to be a notable advancement, significantly reducing reaction times.
5. Products
5.1. Journal papers
1. Pham The Chinh*, Pham Thi Tham*, Vu Thi Lien*, Dao Thi Nhung, Le Thi Thuy Loan, Vu Thi Thu Le, Vu Tuan Kien, Cao Thanh Hai, Phan Thanh Phuong.
"Novel zerumbone-secondary amide hybrids: ultrasonic synthesis, cytotoxic evaluation, molecular docking and in silico ADMET studies."
RSC Advances, Volume 15, Issue 12, 1 April 2025, pp. 8986–8998.
https://doi.org/10.1039/d5ra01215e
2. Pham The Chinh, Pham Thi Tham*, Hoang Thi Thanh*, Vu Thi Lien, Le Thi Thuy Loan, Kim Thi Phuong Oanh*, Vu Tuan Kien, Phan Thanh Phuong, Dinh Thuy Van, Cao Thanh Hai."Synthesis, cytotoxic evaluation, and molecular docking of novel zerumbone oxime esters and azazerumbone derivatives." Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 120, 1 May 2025, Article 130120.
https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2025.130120
3. Pham The Chinh, Pham Thi Tham, Hoang Thi Thanh, Vu Thi Lien, Vu Tuan Kien, Tran Thi Thu Phuong, Phan Thanh Phuong, Nguyen Thi Thao.
"Synthesis and Cytotoxic Activity of Several Zerumbone-Derived Compounds."
Journal of Chemistry and Applications, Issue 3B (71), September 2024. (in Vietnamese)
5.2. Education
Support for PhD training: PhD candidate Le Thi Thuy Loan completed one thematic report and co-authored two research articles related to the project.
Master’s student training: Two graduate students were supervised, including one who has successfully defended her thesis and been awarded the Master's degree, and another who is expected to defend in October 2025.
- Nguyen Thi Thao (2024), “Structural analysis of selected aza-zerumbone derivatives using modern spectroscopic methods,” Master’s thesis in Chemistry, University of Science – Thai Nguyen University. She is also a co-author of one publication related to the project.
- Tran Thi Thu Phuong (expected defense in October 2025), “Structural investigation of zerumbol compounds using modern spectroscopic techniques,” Master’s thesis in Chemistry, University of Science – Thai Nguyen University. She is also a co-author of one publication related to the project.
5.3. In terms of application
01 technological process for the synthesis of novel zerumbone-based compounds with anticancer activity (1.0 gram of starting material per batch)
A total of 50 grams of novel compounds (purity >90%) containing the zerumbone scaffold, extracted from Zingiber zerumbet rhizomes, were synthesized and demonstrated anticancer activity.
6. Transfer alternatives, application institutions, impacts, and benefits of research results
The study effectively applied novel principles of modern chemistry in the design and synthesis of 40 new hybrid compounds bearing the zerumbone scaffold, which was extracted from the rhizomes of Zingiber zerumbet. Specifically, 13 new zerumbone oxime esters, 25 zerumbone-secondary amides, and 2 zerumbol derivatives were successfully obtained. The synthesis of these compounds was accomplished through the flexible integration of various advanced organic reactions, including Beckmann rearrangement, Michael addition, Riley oxidation, nucleophilic reduction, esterification, and amide bond formation using state-of-the-art reagents. These results represent an effective synthetic approach that can be practically applied in laboratories at Thai Nguyen University.
Biological activity evaluations revealed that all newly synthesized compounds containing the zerumbone scaffold exhibited potent cytotoxic activity against cancer cells. Notably, the transformation of oxime intermediates into oxime esters significantly enhanced their cytotoxicity. Similarly, the conversion of azazerumbone into zerumbone-secondary amides further improved the biological activity, confirming the critical role of secondary amide functionalities in augmenting anticancer effects. These novel compounds possess great potential for pharmaceutical applications, particularly as promising natural-product-based candidates for the development of new anticancer agents.
Ban KHCN&ĐN
